Με τίτλο “Επεξεργασία γονιδίων CRISPR [exa-cel (exagamglogene autotemcel)]”, το ενημερωτικό Δελτίο της TIF (TIF Newsletter / October 2022) που εμφανίστηκε μόλις σήμερα στο mail μου, δημοσιεύει, ανάμεσα σε άλλα, νεότερα (ενημέρωση 30/9/2022) δεδομένα για το exa-cel, το οποίο ήταν γνωστό ως CTX001™.
Τα νεότερα είναι:
1ον, ότι η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των Ηνωμένων Πολιτειών (FDA or USFDA) χορήγησε στο exagamglogene autotemcel (exa-cel) μια κυλιόμενη ανασκόπηση (rolling review) για την πιθανή θεραπεία της Μεταγγισο-Εξαρτώμενης θαλασσαιμίας (TDT ) και της δρεπανοκυττάρωσης (SCD).
2ον, ότι η αίτηση αδειοδότησης Biologics (BLA) για το exa-cel από την Vertex και τον αναπτυξιακό της εταίρο, CRISPR Therapeutics για κυλιόμενη ανασκόπηση-αναθεώρηση (rolling review) θα ξεκινήσει τον Νοέμβριο του 2022. Η υποβολή αυτής αναμένεται να ολοκληρωθεί το 1ο τρίμηνο του 2023, και
3ον, ότι έχουν ολοκληρωθεί οι συζητήσεις με τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA) και τον Ρυθμιστικό Οργανισμό Φαρμάκων και Προϊόντων Υγείας (MHRA) στο Ηνωμένο Βασίλειο για την "κατανόηση των δεδομένων που απαιτούνται για την υποστήριξη αυτών των αιτήσεων μάρκετινγκ" και πρόκειται να υποβληθούν (οι αιτήσεις) έως το τέλος του 2022.
Έγκριση(;) λοιπόν από ΗΠΑ, αναμονή από ΕΕ και Αγγλία (UK).
Έχει δρόμο ακόμα!!
Σημειώσεις:
1._ Στις 27 Σεπτεμβρίου είχε ανακοινωθεί ότι η εταιρεία Vertex έδωσε το πράσινο φως ώστε να ζητηθεί η έγκριση των ΗΠΑ για θεραπεία που βασίζεται στο CRISPR. Όπως επίσης και ο σχεδιασμός της για την υποβολή της λεγόμενης κυλιόμενης αίτησης (rolling application).
2._ Σε προηγούμενη ενημέρωση (30 Ιουνίου 2022) είχαν παρουσιαστεί δεδομένα από 75 ασθενείς (44 με TDT και 31 με SCD) με παρακολούθηση που κυμαινόταν από 1,2 έως 37,2 μήνες μετά τη δόση του exa-cel.
Η παρουσίαση έλεγε πως για την Μεταγγισο-Εξαρτώμενη θαλασσαιμία (TDT) :
“Τα δεδομένα TDT έδειξαν ότι από τους 44 ασθενείς με TDT, οι 26 είχαν βήτα-μηδέν/βήτα-μηδέν ή άλλους σοβαρούς γονότυπους που μοιάζουν με βήτα μηδέν.
Σαράντα δύο από τους 44 ασθενείς με TDT ήταν χωρίς μετάγγιση με παρακολούθηση που κυμαινόταν από 1,2 έως 37,2 μήνες μετά την έγχυση exa-cel. Δύο ασθενείς που δεν ήταν ακόμη χωρίς μετάγγιση είχαν 75% και 89% μειώσεις στον όγκο της μετάγγισης.
Οι ασθενείς με TDT είχαν σημαντικές μέσες αυξήσεις στην εμβρυϊκή αιμοσφαιρίνη (HbF) και αντίστοιχες αυξήσεις στη μέση ολική αιμοσφαιρίνη (Hb) με τα μέσα ολικά επίπεδα Hb να αυξάνονται σε >11 g/dL έως τον 3ο μήνα και να διατηρούνται στη συνέχεια.
Ασφάλεια: Η ασφάλεια ήταν γενικά συνεπής με τη μυελοεκκαθαριστική προετοιμασία με βουσουλφάνη και μεταμόσχευση αυτόλογων βλαστοκυττάρων. Όλοι οι ασθενείς εμφύτευσαν ουδετερόφιλα και αιμοπετάλια μετά από έγχυση exa-cel.
Ανεπιθύμητες ενέργειες: Μεταξύ των 44 ασθενών με TDT, δύο ασθενείς είχαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (SAEs) που θεωρήθηκαν ότι σχετίζονται με το exa-cel. Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, ένας ασθενής είχε τρία SAE που θεωρήθηκαν σχετιζόμενα με το exa-cel, την αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση (HLH), το σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας και τον πονοκέφαλο και ένα SAE του συνδρόμου ιδιοπαθούς πνευμονίας που θεωρήθηκε ότι σχετίζεται τόσο με το exa-cel όσο και με τη βουσουλφάνη. Και τα τέσσερα SAE συνέβησαν στο πλαίσιο του HLH και έχουν επιλυθεί. Ένας ασθενής είχε SAE καθυστερημένης μεταμόσχευσης ουδετερόφιλων και θρομβοπενίας, τα οποία θεωρήθηκαν ότι σχετίζονται με το exa-cel και τη βουσουλφάνη, και τα δύο SAE έχουν υποχωρήσει.
Η κλινική δοκιμή βρίσκεται τώρα στη Φάση 3 και έχει εγγραφεί πλήρως. Όλοι οι ασθενείς θα έχουν την ευκαιρία να συμμετάσχουν στο CLIMB-131, μια μακροχρόνια μελέτη παρακολούθησης, μετά την ολοκλήρωση της συμμετοχής στις αρχικές μελέτες.
Ενημερωμένα τελικά σημεία: Μετά από συνεχείς συζητήσεις με ρυθμιστικές αρχές, τα πρωτόκολλα κλινικών δοκιμών για το CLIMB-111 τροποποιήθηκαν για να ενσωματώσουν σχόλια σχετικά με τα κύρια καταληκτικά σημεία για ρυθμιστική υποβολή. Συγκεκριμένα, το πρωτεύον τελικό σημείο στο CLIMB-111 για TDT έχει τροποποιηθεί από το ποσοστό των ατόμων που επιτυγχάνουν μείωση της μετάγγισης μετά από έγχυση ex-cel στο ποσοστό των ατόμων που διατηρούν σταθμισμένη μέση Hb ≥9 g/dL χωρίς μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων (RBC) για τουλάχιστον 12 συνεχείς μήνες μετά την έγχυση exacel.
Παιδιατρικές μελέτες: Το CLIMB-141 και το CLIMB-151 είναι δοκιμές ανοικτής ετικέτας Φάσης 3 που έχουν σχεδιαστεί για να αξιολογούν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα μιας εφάπαξ δόσης exa-cel σε ασθενείς ηλικίας 2 έως 11 ετών με TDT ή SCD, αντίστοιχα. Οι δοκιμές είναι πλέον ανοιχτές για εγγραφή και για την εγγραφή ασθενών ηλικίας 5 έως 11 ετών και θα προγραμματιστεί να επεκταθούν σε ασθενείς ηλικίας 2 έως κάτω των 5 ετών σε μεταγενέστερη ημερομηνία. Κάθε δοκιμή θα περιλαμβάνει περίπου 12 ασθενείς. Οι ασθενείς θα παρακολουθούνται για περίπου δύο χρόνια μετά την έγχυση. Κάθε ασθενής θα κληθεί να συμμετάσχει στην CLIMB-131, μια μακροχρόνια δοκιμή παρακολούθησης."
